朱健康院士

近年來,，基因編輯對大眾來說已不是一個完全陌生的詞匯。

該技術(shù)是指對基因組中的某些DNA序列進(jìn)行定點(diǎn)改造的遺傳操作技術(shù),。目前相對成熟應(yīng)用的基因組編輯主要是指人工核酸酶介導(dǎo)的鋅指核酸酶技術(shù)(ZFNs),、類轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)物核酸酶技術(shù)(TALENs)和RNA介導(dǎo)的CRISPR/Cas技術(shù)。尤其是CRISPR/Cas技術(shù),，作為第三代基因編輯技術(shù),，因簡單、精準(zhǔn),、高效和低成本而得到廣泛應(yīng)用,。

30多年前，科學(xué)家在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)規(guī)律間隔成簇短回文重復(fù)序列,，并發(fā)現(xiàn)這種重復(fù)序列可讓細(xì)菌對病毒有免疫抗性,。2001年,，西班牙科學(xué)家Francisco Mojica正式將其命名為CRISPR。2012年,，來自加州大學(xué)伯克利分校的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Jennifer Doudna和瑞典于默奧大學(xué)的Emmanuelle Charpentier首次將CRISPR/Cas作為基因編輯系統(tǒng)應(yīng)用,。2013年，來自于哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的George Church,、麻省理工學(xué)院博德研究所的張鋒等人發(fā)文,，將CRISPR/Cas系統(tǒng)成功應(yīng)用到哺乳動物細(xì)胞中。

2020年諾貝爾化學(xué)獎最終授予Charpentier和Doudna,，表彰她們在基因組編輯領(lǐng)域的貢獻(xiàn),。

作為基因技術(shù)中最銳利的工具之一，CRISPR/Cas9“基因魔剪”已被廣泛地應(yīng)用于微生物,、植物和動物中,。除了在癌癥,、遺傳疾病等人類的疑難雜癥中被寄予厚望外,，農(nóng)業(yè)領(lǐng)域也將該技術(shù)結(jié)合到已有的技術(shù)體系中，試圖為解決瓶頸難題助一臂之力,。

“糧食安全,，不僅僅是保障口糧，還有肉,、蛋,、奶、蔬菜等很多食物的保障,，這里都涉及到種業(yè),，它是國家戰(zhàn)略性、基礎(chǔ)性核心產(chǎn)業(yè),，種子是農(nóng)業(yè)的‘芯片’,。當(dāng)然，除了種子,，還需要有好的化肥供應(yīng),、保障沒有病蟲害的植保等，但育種這塊我們至少是不能落后的,?！?/span>

朱健康談到，從幾千年甚至上萬年前開始,，農(nóng)業(yè)育種就在進(jìn)行,，“那時候當(dāng)然只是自然選育，把喜歡的種子留下來繼續(xù)種,，然后再從里面選出好的,，因?yàn)樽匀坏淖儺惪倳泻玫挠袎牡?，這樣日復(fù)一日年復(fù)一年去做?！?/span>

1900年遺傳學(xué)的誕生,，使得現(xiàn)代作物育種學(xué)科發(fā)展建立起來，育種從過去漫長的馴化進(jìn)入到了遺傳育種,。其中主要的代表成果包括：20世紀(jì)30年代,，通過遺傳育種創(chuàng)制的雜交玉米開辟了農(nóng)業(yè)革命；20世紀(jì)60年代起,，在全世界范圍內(nèi)以矮化育種為標(biāo)志的“綠色革命”中,，科學(xué)家們利用一個半矮稈性狀基因適度降低了小麥和水稻的株高，克服了株高過高易倒伏的問題,，使小麥,、水稻等作物產(chǎn)量大幅度提高；20世紀(jì)70年代,，以袁隆平院士為代表的中國科學(xué)家成功實(shí)現(xiàn)了水稻雜交,。這些均為世界糧食安全做出了巨大貢獻(xiàn)。

“最近幾十年開始,，隨著學(xué)科的發(fā)展,，分子生物學(xué)的發(fā)展使得分子育種出現(xiàn)，這里面的代表性的技術(shù)成果就是分子標(biāo)記輔助選擇育種,、轉(zhuǎn)基因育種和現(xiàn)在正在發(fā)展的基因編輯技術(shù),。”朱健康表示,。

“基因編輯這把神奇的‘剪刀’帶有一個導(dǎo)航系統(tǒng),，能夠快速、精確地找到我們想要改良的基因,，剪斷它,，然后細(xì)胞在修復(fù)這個斷口時會產(chǎn)生我們需要的遺傳變異?！?/span>

朱健康進(jìn)一步解釋道,，從生物學(xué)原理來說，利用基因編輯技術(shù)獲得遺傳變異,，和讓公眾非常喜歡討論的航天育種是一樣的,，“航天育種屬于誘變育種，也就是利用輻射隨機(jī)打斷植物的基因,，就像一個石頭砸到一個基因上去一樣,，砸斷以后如果碰巧產(chǎn)生好的變異，那就留下用,，而基因編輯育種可以精準(zhǔn),、高效地產(chǎn)生我們需要的遺傳變異,，也不留下外源基因?！?/span>

截至目前,，CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)在作物育種上已掀起了研究浪潮，并在提高產(chǎn)量,、改善品質(zhì),、提高除草劑抗性、非生物脅迫抗性,、抗病性等方面都看到了巨大的應(yīng)用潛力,。

舜豐高油酸大豆

朱健康舉例提到，其團(tuán)隊(duì)此前即利用基因編輯技術(shù),，通過調(diào)控油脂的代謝通路,，阻斷了油酸向亞油酸的轉(zhuǎn)化，從而獲得了油酸含量最高可達(dá)85%的高油酸大豆,?！捌胀ǖ氖秤糜驼▊€五六次就已經(jīng)不太好了，油脂中不穩(wěn)定的多不飽和脂肪酸就會轉(zhuǎn)化為反式脂肪酸,，對人體健康有影響,，但高油酸油具有很好的熱穩(wěn)定性,?！敝档靡惶岬氖牵哐獕?、高血脂等慢性病不斷增加的因素之一,，就是攝入了過多的反式脂肪酸，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為低密度脂蛋白膽固醇,。

這一高油酸大豆也是其團(tuán)隊(duì)目前申請生產(chǎn)應(yīng)用安全證書的品種之一,。而在美國、日本等部分國家,，基因編輯產(chǎn)品也已經(jīng)先行一步正式走上了商業(yè)化之路,。

以日本為例，2021年底,，日本批準(zhǔn)了GABA (γ-氨基丁酸)含量增加的基因編輯番茄用于商業(yè)銷售,，這也是日本市場上首個正式銷售的基因編輯食品。GABA是一種天然存在的非蛋白質(zhì)氨基酸,，是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)傳遞物質(zhì),，具有穩(wěn)定情緒、幫助降低血壓等功效,。日本筑波大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)耗時15年時間,，讓這款西紅柿的GABA含量比普通西紅柿多4-5倍,。

“所有的性狀都是基因控制的，理論上來說都可以用基因編輯去進(jìn)行改造,?！敝旖】祻?qiáng)調(diào)，以提高產(chǎn)量為例,，“它往往不是一個基因決定的,，如果通過航天育種或者其他辦法去支持，碰到一個基因不容易,，兩個基因同時碰到,，這種概率基本是不存在的。但是現(xiàn)在基因編輯技術(shù)可以同時編輯2個基因,、3個基因,、10個基因甚至更多，能做的事太多了,，以前想都不敢想,。”

中國的基因編輯研究發(fā)展很快,，論文與專利的數(shù)量均居于國際前茅,，這是有目共睹的。

“就植物基因編輯這個領(lǐng)域,，我們的研究人員群體比任何國家都大,，國家也很支持，給予了很多資金上面的支持,，做得也是比較早的,，尤其是CRISPR/Cas技術(shù)出來后，國內(nèi)的研究團(tuán)隊(duì)很快就用上了,，所以從研究層面上來說,，水平是處于國際領(lǐng)先?！敝旖】悼偨Y(jié)道,。

然而，需要指出的是,，我國基因編輯不僅存在原始創(chuàng)新缺位的尷尬,，在“產(chǎn)學(xué)研用”等各個環(huán)節(jié)也均缺乏具有自主知識產(chǎn)權(quán)的原始創(chuàng)新成果。業(yè)內(nèi)有專家曾寫到：從最上游的基因編輯關(guān)鍵技術(shù)上看,，我國的原創(chuàng)性技術(shù)和相關(guān)專利都遠(yuǎn)少于美國,，現(xiàn)有基因編輯技術(shù)的核心專利基本為外國所有。從下游的基于基因編輯技術(shù)的農(nóng)業(yè)育種、醫(yī)療方法及產(chǎn)品研發(fā)上看,，我國在核心產(chǎn)品創(chuàng)新上也落后于美國等發(fā)達(dá)國家,。

上述情況非常不利于我國把握這一新技術(shù)革命帶來的巨大發(fā)展機(jī)遇。朱健康也強(qiáng)調(diào),，“這其中有一個非常關(guān)鍵的技術(shù)問題,，就是這把‘剪刀’是別人的，用別人的‘剪刀’發(fā)論文沒有太大關(guān)系,，但你用這把‘剪刀’做出一個產(chǎn)品要去商業(yè)化,，那是不允許的?！?/span>

在朱健康看來,，解決這個問題首先要意識到這個問題的重要性。他認(rèn)為,，目前在政策層面,，國家已經(jīng)非常重視?！吨腥A人民共和國國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展第十四個五年規(guī)劃和2035年遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要》中明確將基因與生物技術(shù)列為科技前沿領(lǐng)域攻關(guān),。

朱健康同樣認(rèn)為，自主創(chuàng)新“剪刀”的問題也有解決之道,?！艾F(xiàn)在有兩把‘剪刀’是用得最多的，一個是Cas9,，另一個就是Cas12a,，特別是Cas9效率也特別好，因?yàn)榇蠹叶加?，一遍又一遍地去打磨,。但是‘剪刀’在自然界里面其?shí)很多，各種新的剪刀還是蠻多的,。”

他認(rèn)為,，國內(nèi)科研人員需要做的是,，“要真正知道哪些是繞不過別人的專利保護(hù)，哪些是能繞過的并挖掘出來,，我們要做這方面的嘗試,。”朱健康表示,，“平時做做研究發(fā)發(fā)論文,，用別人的‘剪刀’當(dāng)然很輕松，但真要進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化,，就必須要有自己的‘剪刀’,，這就好比醫(yī)生需要有行醫(yī)資格,，是欺騙不得的?！?/span>

為了從已有的專利保護(hù)圈中殺出重圍,，朱健康及其團(tuán)隊(duì)對于新型Cas酶的開發(fā)做了大量的工作。據(jù)介紹,，其團(tuán)隊(duì)涉及到Cas12家族的Cas酶的幾項(xiàng)專利在國內(nèi)已獲得專利授權(quán),。他強(qiáng)調(diào)，與現(xiàn)有的CRISPR/Cas9基因編輯體系相比,，這些Cas酶在實(shí)際應(yīng)用時不會侵犯與CRISPR/Cas9有關(guān)的專利的權(quán)利,。

“我們在2018年的時候就有意識開始布局這件事，經(jīng)過這幾年的改造,，這些‘剪刀’進(jìn)步特別快,，可以說有些已經(jīng)能媲美目前最好用的‘剪刀’了?！敝旖】当硎?，“這些專利掌握在我們團(tuán)隊(duì)手中，在中國已經(jīng)授權(quán),，在國外還需要一段時間,。”

值得一提的是,，在朱健康看來,，盡管大家都在強(qiáng)調(diào)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的重要性，然而真正投入到這件事情上的人力物力并不多,?！按蠹彝€是奔著論文去，但‘打磨剪刀’這樣的工作并不會幫助你發(fā)影響因子很高的論文,，因?yàn)閺目茖W(xué)上來講,，這項(xiàng)工作的創(chuàng)新性并沒有那么高，其實(shí)大家做的就是一件事,，繞過別人的專利保護(hù),。”

朱健康表示,，值得欣慰的是,，其團(tuán)隊(duì)布局相對較早，大家也能形成共識去做這件事,，“不是奔著論文去的,，就是奔著解決‘卡脖子’的問題。”

此外,，從技術(shù)層面上來說,，朱健康認(rèn)為植物基因編輯仍有提高的空間，“這個空間是持續(xù)存在的,，但目前的技術(shù)已經(jīng)足夠支撐一些產(chǎn)業(yè)應(yīng)用,，這兩者并不矛盾?！逼涮岬降膯栴}包括精準(zhǔn)編輯,、遞送系統(tǒng)，以及基因和功能之間的關(guān)系等,。

以遞送系統(tǒng)為例,，“‘剪刀’再好，但不能進(jìn)到植物生殖細(xì)胞里去,，這也就凸顯了遞送系統(tǒng)目前也是一個很大的限制,。”朱健康提到,，在自然界數(shù)十萬種高等植物中,，僅有遠(yuǎn)遠(yuǎn)不到0.1%的物種能夠用現(xiàn)有的基因遞送技術(shù)進(jìn)行遺傳轉(zhuǎn)化和遺傳修飾，“剩下的超過99.9%的植物,，你想要做基因編輯是一點(diǎn)門都沒有,，無論什么樣的工具都進(jìn)不去?！?/span>

2021年10月,，朱健康團(tuán)隊(duì)在The innovation期刊在線發(fā)表了題為“Cut-dip-budding delivery system enables genetic modifications in plants without tissue culture”的研究論文。他們指出,，傳統(tǒng)的方法如利用農(nóng)桿菌或基因槍將遺傳修飾工具遞送進(jìn)入植物細(xì)胞后,，經(jīng)過一個復(fù)雜的組織培養(yǎng)過程產(chǎn)生遺傳改良植株，但是這個過程周期長,，操作繁瑣,，并且大多數(shù)植物難以通過這一方法實(shí)現(xiàn)遺傳改良。在近幾年,，雖然通過利用BBM,、WUS、WOX5或GIF-GRF等植物再生基因或者利用病毒載體遞送系統(tǒng)在一定程度上能夠輔助遺傳修飾工具的遞送,，但這些方法仍然有很大的不足，難以用在很多植物上,。

研究團(tuán)隊(duì)則開創(chuàng)性地提出了CDB(Cut-dip-budding)遞送系統(tǒng),。該遞送方法操作極其簡單，并且完全不需要組織培養(yǎng)過程，不需要無菌條件,，通過簡單的植物切斷(cut)-沾菌(dip)-長根后生牙(budding)操作,。研究人員目前已在草本植物(橡膠草、小冠花),、塊根植物(甘薯),、以及木本植物(椿樹、楤木,、臭茉莉)中實(shí)現(xiàn)了轉(zhuǎn)基因或基因編輯工具的遞送,。

CDB遞送系統(tǒng)

“無論是植物還是動物中，遞送一直是一個瓶頸,?！敝旖】嫡劦剑茖W(xué)界之前對這方面的關(guān)注度仍然不足,，“最近開始關(guān)注的人多了一點(diǎn),，但還存在以發(fā)文章為導(dǎo)向的問題，我們希望能開發(fā)出更優(yōu)的遞送系統(tǒng),，能夠用到大多數(shù)植物上,，但現(xiàn)在的技術(shù)還做不到這一點(diǎn)?！?/span>

值得關(guān)注的是，去年的1月24日,，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部對外公布了醞釀已久的《農(nóng)業(yè)用基因編輯植物安全評價指南(試行)》(下稱“《指南》”),，對農(nóng)業(yè)基因編輯植物的安全評價管理進(jìn)行了規(guī)范。

這次《指南》的出臺被業(yè)內(nèi)視為打破了之前我國基因編輯技術(shù)“研究領(lǐng)先,、管理滯后,、應(yīng)用空白”的局面。然而,，該《指南》的出臺,，是否就意味著國內(nèi)基因編輯育種技術(shù)將加速走向產(chǎn)業(yè)化快車道？朱健康對此并不是全然樂觀,。

“這些年我花了不少時間去推動政策的出臺,，1月份的政策出臺是好事，但我仍然希望這是一個過渡政策,?！敝旖】当硎荆M管目前將沒有引入外源基因的基因編輯植物區(qū)別對待,，但現(xiàn)在的政策整體還是在轉(zhuǎn)基因的框架下,?！暗珶o論如何，這個政策讓我們看到了產(chǎn)業(yè)化的可能,，但的確這條路要走完是比較長的,。”

朱健康認(rèn)為,，對基因編輯育種來說,，最優(yōu)的政策顯然是“一個更科學(xué)的態(tài)度”。他提到,，無論是美國,、加拿大、阿根廷等國家,，還是傳統(tǒng)上對轉(zhuǎn)基因持反對態(tài)度的日本,、俄羅斯等國家，“都出臺了政策,，把不引入任何外源遺傳物質(zhì)的基因編輯產(chǎn)品等同于傳統(tǒng)育種產(chǎn)品,，不按轉(zhuǎn)基因?qū)Υ獗O(jiān)管的,?！?/p>

實(shí)際上，在作物基因編輯技術(shù)的應(yīng)用實(shí)踐中采取怎樣的監(jiān)管手段,，各國政府尚未達(dá)成一致,。有文獻(xiàn)綜述提到，概括而言,，目前監(jiān)管模式可以分為三類：一是以美國和阿根廷為代表的寬松型監(jiān)管模式,，這種模式以產(chǎn)品監(jiān)管為導(dǎo)向，將基因編輯作物不視同轉(zhuǎn)基因作物,，免于嚴(yán)格的轉(zhuǎn)基因監(jiān)管,；二是以歐盟大部分國家為代表的謹(jǐn)慎型模式，這種模式以過程監(jiān)管為導(dǎo)向,，把基因編輯作物等同于轉(zhuǎn)基因作物進(jìn)行監(jiān)管,；三是以澳大利亞等為代表的折中型模式，采用這種模式的國家在基因編輯作物的監(jiān)管過程中,，根據(jù)經(jīng)濟(jì)和技術(shù)發(fā)展階段來調(diào)整相應(yīng)監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)措施,。

朱健康提醒道，從長遠(yuǎn)來看,，如果監(jiān)管不夠科學(xué),，對產(chǎn)業(yè)會起到反作用，“可能很多人都不去申報了,，更有一些團(tuán)隊(duì)會出現(xiàn)造假混用的惡劣現(xiàn)象,；而對踏踏實(shí)實(shí)投入大量人力物力研發(fā)的團(tuán)隊(duì)來說,，他們做的東西反而沒受到保護(hù),，這是非常不公平的,。”

此外,，朱健康還強(qiáng)調(diào)一點(diǎn),，基因編輯育種產(chǎn)業(yè)化的成功必須依靠企業(yè)?！捌髽I(yè)主體要把技術(shù)用好了,，技術(shù)又要跟資本市場結(jié)合好，這才是正道,?！彼a(bǔ)充道，“資本市場真金白銀支持,，他要看的就是企業(yè)團(tuán)隊(duì)是不是有真正好的技術(shù),，能否做出真正好的產(chǎn)品。技術(shù)和資本之間的結(jié)合做好了,，同時政策和創(chuàng)新保護(hù)也能做好,，這種情況下我們這個領(lǐng)域才能夠真正做大做強(qiáng)?！?/p>

然而,，目前的現(xiàn)實(shí)情況則是，中國有幾千家種子公司,，但絕大多數(shù)并沒有任何研發(fā)實(shí)力,。同時，創(chuàng)新公司的前景也并不明朗,?！百Y本其實(shí)找我們的很多，最熱的時候每個星期都有幾波人來談,。但最終大家都會遇到這個問題,，如果沒有足夠好的政策支持真正產(chǎn)業(yè)化，那我們的產(chǎn)品不能夠走向市場,，資本也不敢投很多錢進(jìn)來,。同樣，如果創(chuàng)新保護(hù)做得不好,，投的錢可能最后也打了水漂,。”

舜豐高產(chǎn)水稻

朱健康再次談道,，從基礎(chǔ)研究的角度來看,，中國基因編輯領(lǐng)域的水平無疑已經(jīng)處于國際先進(jìn),，“但政策長期不放開，保護(hù)的問題也解決不了,，最后產(chǎn)業(yè)就無法發(fā)展,，從事這一領(lǐng)域的這么大的群體最后也是不可持續(xù)，連學(xué)生最后都找不到工作,?！?/p>

他強(qiáng)調(diào)稱，“產(chǎn)業(yè)不上去,，光是自己在那發(fā)文章‘自娛自樂’,，維持一陣子可以，但你不可能永遠(yuǎn)這樣下去,?！?nbsp;